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摘要: 又一个挑战最难癌基因KRAS的勇士倒下了!

挑战最难癌基因KRAS:又一款靶向药失败了,这些疗法值得关注

导读Intro

前言KRAS基因突变,是目前世界上最难对付的基因突变,多个靶向药前赴后继全部失败,包括昨天礼来的三期临床试验,不能延长OS——不过,PD-1抗体和TCRT细胞治疗已经看到了希望!


最近几天,肺癌患者经历了冰火两重天:


10月9号,美国FDA授予第三代EGFR抑制剂AZD9291突破性药物地位,EGFR突变患者有望一线直接使用,有效率高达80%,无进展生存期18个月。


10月10号,礼来宣布:在一个有453位KRAS突变肺癌患者参与的三期临床试验中,其抗癌新药Abemaciclib不能改善患者的生存期,上市希望不大。


KRAS基因突变,是目前世界上最难对付的基因突变。


曾经,很多药物都尝试过去攻克KRAS这个堡垒,全部失败了:司美替尼、曲美替尼、卡比替尼……


EGFR的抑制剂已经开发到第四代了,KRAS还没看到有希望的靶向药。


尤其可怕的是,KRAS基因突变在有些肿瘤里面的比例很高:近90%的胰腺癌、30%的结肠癌和30%的肺腺癌患者患者都有KRAS突变,这就意味着,这些患者几乎没有靶向药可用,生存期比较短。


所以,到目前为止,想通过靶向药来直接抑制KRAS突变,有些困难。不过,也不是完全没有希望,还是有一些值得期待的新药和新疗法。


国产靶向药:BGB-283


今年召开的AACR年会,公布了一项来自中国的临床试验数据,新型抗癌药BGB-283数据惊人:

  • 对KRAS突变的子宫内膜癌,疾病控制率是100%;

  • 对KRAS突变的肺癌,疾病控制率是50%,有效率是16.7%;

  • 对RAS突变的肠癌,疾病控制率是60%。


具体临床数据如下图:



BGB-283是一种新型的RAF抑制剂,可同时阻断RAF和EGFR,也就是同时打击KRAS的“左膀右臂”,希望BGB-283可以打破KRAS突变患者没有靶向药的魔咒,给更多患者带来福音,百济神州,加油!


免疫治疗:PD-1抗体和细胞治疗


针对KRAS突变,有一些非常值得关注的免疫治疗药物和技术,包括最火爆的PD-1抗体药物和TCRT细胞治疗技术。


1:PD-1抗体用于KRAS肺癌


2015年的权威临床数据显示[1]:KRAS突变的肺癌患者使用PD-1抗体Opdivo的效果要比化疗好。具体数据如下图:


2017年的ASCO年会,研究人员分析了165位KRAS突变的肺癌患者使用PD-1/PD-L1抗体治疗的效果,公布了更详细的临床数据:

  • KRAS和STK11/LKB1都突变的患者,使用PD-1抗体的有效率只有9.1%;

  • KRAS和TP53都突变的患者,使用PD-1抗体的有效率高达33.3%;

  • KRAS突变,STK11/LKB1和TP53都不突变的患者,有效率21.3%。


所以,以上这些数据提示:对于肺癌患者来说,KRAS和STK11/LKB1都突变的患者使用PD-1抗体的效果可能不好;而其他KRAS突变的类型,疗效还可以。

2:PD-L1抗体用于KRAS肠癌

在2016年的ASCO会议上,罗氏公布了PD-L1抗体Tecentriq联合MEK抑制剂Cobimetinib针对MSS/KRAS突变的肠癌患者的一期临床试验。


招募23位MSS的肠癌患者,其中22位具有KRAS突变,Tecentriq的剂量是800mg,2周一次,Cobimetinib的剂量每天从20-60mg(吃21天,停7天)。


4位患者肿瘤缩小至少30%,5位患者肿瘤不进展,总的疾病控制率40%。具体数据如下图:


3:针对KRAS的免疫细胞治疗技术

2016年12月18号,免疫细胞治疗的鼻祖Steven A. Rosenberg在最权威的《新英格兰医学杂志》发布重磅研究成果:一位KRAS突变的肠癌患者接受免疫细胞治疗之后,肺部的七个转移灶,6个都有缩小。


另外,他们还找到了可以识别KRAS 突变的TCR,目前正在和大名鼎鼎的细胞治疗公司KITE合作,可能很快就会开展专门针对胰腺癌、肺癌和肠癌KRAS突变的患者的临床试验。


期待更多针对KRAS的研究,我们还会继续关注。

参考文献:
[1]Borghaei, H., et al., Nivolumab versus Docetaxel in Advanced Nonsquamous Non-Small-Cell Lung Cancer. N Engl J Med, 2015. 373(17): p. 1627-39.
[2]http://amda-2v2xoy.client.shareholder.com/releasedetail.cfm?ReleaseID=990203
[3]http://astrogoread.astro.com.my/topics/article/s_8180-s_8180-9135984
[4]http://meetinglibrary.asco.org/content/171295-176
[5]BGB-283 Deemed Effective in Phase I Study. Cancer Discov. 2016 Jul;6(7):OF1. doi: 10.1158/2159-8290
[6]Tang Z, Yuan X, Du R, et al. BGB-283, a Novel RAF Kinase and EGFR Inhibitor, Displays Potent Antitumor Activity in BRAF-Mutated Colorectal Cancers. Mol Cancer Ther. 2015 Oct;14(10):2187-97
[7]http://www.onclive.com/web-exclusives/osimertinib-receives-breakthrough-therapy-designation-for-nsclc-in-firstline
[8]https://investor.lilly.com/releasedetail.cfm?ReleaseID=1043282